За четыре года (не считая поездок то в Перуджу, то в Урбино) пребывания во Флоренции Рафаэль создал знаменитые картины мадонн. В 1507 году он ненадолго вернулся в Урбино. А в 1508 году Рафаэль был приглашен папой Юлием II в Рим для росписи парадных апартаментов в старом Ватиканском дворце. С этого времени начинается новый этап творчества Рафаэля, отмеченный небывалым взлетом его артистической карьеры – от узкого круга поклонников таланта молодого, обаятельного, подающего надежды умбрийского художника к вершинам славы и всеобщей известности.
Из относительно тихой, замкнутой жизни урбинского двора, до поры до времени не затронутого политическими и военными событиями тех лет, Рафаэль попал в эпицентр общеитальянских дел, вплотную соприкоснулся с папской курией, близко познакомился с «политической кухней» римских духовных владык. Однако события современной общественной жизни почти не отразились в его искусстве. Кажется, что его не коснулись противоречия и глубокие, драматические конфликты эпохи. В нем сохранились гармоническая целостность восприятия мира, равновесие и устойчивость отношений человека и макрокосма, идеальная завершенность сотворенного фантазией художника мира искусства.
Характер искусства Рафаэля последних лет жизни в полной мере отвечал эстетическим потребностям времени и соответствовал идеальным устремлениям зрелой ренессансной культуры в период ее наивысшего расцвета. Реальное и идеальное приходят в его искусстве к взаимному равновесию, конкретное и типическое соединяются в нем, образуя классическую гармонию. Эта гармония нашла выражение в ритмическом строе произведений, в благородной согласованности элементов его композиций, в естественности и звучности колорита.
Рафаэль обладал исключительной, почти невероятной работоспособностью. К тридцати семи годам он успел сделать столько, сколько не всякий другой может создать за долгую жизнь: частично расписал ватиканские станцы, руководил живописными работами в вилле Фарнезина и Лоджиях Ватикана, создал картоны для заказанных Львом X ковров, выполнял многочисленные заказы частных лиц и религиозных общин, в том числе портреты и алтарные картины.
После смерти Браманте в 1514 году Лев X назначил Рафаэля главным архитектором на строительстве нового собора Св. Петра, в качестве комиссара древностей он занимался охраной и переписью памятников древнего Рима.
Рафаэль, несомненно, глубоко чувствовал специфику архитектуры. Чтобы убедиться в этом, достаточно вспомнить прекрасную ротонду в его «Обручении Марии». Со всей ответственностью восприняв возложенную на него задачу, Рафаэль взялся за изучение античных архитектурных трактатов, в первую очередь за изучение Витрувия. В письме к Кастильоне он писал: «Мысль моя взлетает все выше. Я хочу обрести прекрасные формы древних построек, но не знаю, не будет ли взлет мой полетом Икара. Ярким светочем служит мне Витрувий, но его мне недостаточно».
Первая постройка Рафаэля относится к 1514 году. Сначала он создал маленькую церковь Сант-Элиджо дельи Орефичи (начата в 1509 году). Она представляет в плане греческий крест с очень короткими ветвями и перекрыта легким сферическим куполом с барабаном на парусах. Неоконченная снаружи, но прекрасно сохранившаяся внутри, церковь поражает скупостью, почти аскетизмом примененных в ней чисто архитектурных средств. Тем более звучной кажется заменяющая архивольты тонкая тяга, словно серебряный обруч подчеркивающая границы подкупольных арок, а посвятительная надпись вокруг светового отверстия в куполе благодаря своей графической выразительности восполняет отсутствие декора.
Затем к церкви Санта-Мария дель Пополо Рафаэль по поручению папского банкира Киджи пристроил великолепно отделанную капеллу. Квадратное в плане с маленькими парусами над срезанными углами пространство капеллы, словно не сужаясь в поперечнике, переходит в широкий цилиндр барабана, перекрытый несколько уплощенным куполом.
С 1506 по 1514 год строительство собора Св. Петра было в руках Браманте, который, однако, успел лишь частично вывести центральные устои и поднаружные арки храма. Непосредственный последователь Браманте, Рафаэль возвращается к традиционной форме плана церковных сооружений в виде латинского креста. Он задумывает купольную постройку с тремя одинаковыми абсидами, четвертая сторона которой развита в сильно вытянутую трехнефную базилику. Но Рафаэль также не успел завершить свой замысел.