Известно, что помимо жалования и взяток Меншиков получал огромные доходы со своих многочисленных имений (ему принадлежало около 90 тысяч крепостных). Причем он не ограничивался извлечением из них традиционного оброка, а искал более прибыльных статей: устраивал винокуренные заводы, организовал в окрестностях Петербурга кирпичное производство и распиловку леса. В Ямбургском уезде он основал хрустальный завод, выпускавший оконное стекло, посуду, зеркала и хрусталь. Все это находило хороший сбыт в интенсивно строившемся городе. В Тотемском уезде Меншиков приобрел соляные промыслы, а на Волге и в Поморье — рыбные. В Москве он скупал лавки, харчевни, погреба и торговые места, с тем, чтобы все это на выгодных условиях сдавать в оброк мелким торговцам и промысловикам. В огромных количествах он продавал за границу пеньку, воск, сало, кожи.
Исключительное Могущество князь Меншиков сумел сохранить и после смерти своего покровителя. В январе 1725 г. Петр умер, не оставив завещания.
Поскольку сыновей у него не было, на престол могли претендовать четверо наследников: две его дочери — Анна и Елизавета, супруга царя Екатерина и его десятилетний внук Петр II. Вельможам, собравшимся во дворце в ночь на 28 января, предстояло сделать выбор. Среди сановников сразу обозначились две партии. Одну из них представляла старая знать во главе с Долгорукими и Голицыными. В другую входили, по выражению того времени, «беспородные» люди, обязанные своим возвышением талантам и служебному рвению. Менщиков, стоявший во главе этих последних, по своему обыкновению действовал напористо и решительно. В то время как Долгорукие и Голицыны доказывали, что престол должен перейти по мужской линии к маленькому Петру, вдруг раздалась барабанная дробь выстроившихся на площади гвардейских полков. Один из них находился в подчинении Меншикова, другой — генерала Бутурлина. Оба они не скрывали своих симпатий к Екатерине. Споры о том, кто займет престол, тут же прекратились, поскольку на стороне императрицы была сила, и противники должны были ей подчиниться.
В правление Екатерины I Меншиков из всесильного вельможи, каким он был при Петре, превратился в настоящего некоронованного монарха. Императрица не обнаруживала ни желания, ни склонности к государственным делам. К тому же недомогания часто приковывали ее к постели. Для управления страной был образован Верховный тайный совет, в котором первенствующую роль с самого начала играл Меншиков. Он один имел право непосредственного доклада государыне по всем делам и мог без затруднений претворять в жизнь свои честолюбивые замыслы. Сначала Меншиков возымел желание сделаться курляндским герцогом, а потом, когда эта затея не удалась, стал метить еще выше. Венский посланник Рабутин подал светлейшему мысль породниться с правящей династией, устроив брак Петра II со своей старшей дочерью Марией. Под нажимом Меншикова Екатерина объявила Петра своим наследником, но с тем непременным условием (так было записано в ее завещании), чтобы он женился на дочери Меншикова. 6 мая 1727 г. Екатерина I умерла. За несколько дней до ее кончины Меншиков успел добиться указа о ссылке своих недавних сторонников: Девиера, Толстого и Бутурлина. (Их стало пугать возросшее могущество Меншикова, и они предполагали посадить на престол одну из дочерей Петра I.) После смерти императрицы Меншиков сделался полновластным правителем государства при малолетнем государе. Верховный тайный совет и сенат были послушны его воле. Двенадцатилетний Петр также поначалу выполнял все его желания, пожаловав Меншикову давно лелеемые звания генералиссимуса и полного адмирала. Стараясь не допустить на императора никакого постороннего влияния, светлейший проводил с ним многие часы, участвуя во всех его занятиях и развлечениях. 23 мая состоялась помолвка Петра с Марией Меншиковой, а на другой день князь увез императора в Петергоф. По возвращении в столицу Петр поселился во дворце Меншикова. Все складывалось как нельзя лучше, но тут случилось непредвиденное — 19 июня всесильный фаворит внезапно заболел. Состояние его было так плохо, что пронесся слух о близкой кончине: его изнуряли лихорадка и кровохарканье. В конце концов Меншиков все же оправился от болезни, но пять недель, которые он был прикован к постели, оказались роковыми для его дальнейшей судьбы.
Случилось то, чего он всегда опасался — император освободился от опеки и попал под влияние злейших врагов Меншикова князей Долгоруких. Петр зримо охладел к невесте, которую никогда не любил, все свободное время проводил с новым другом Иваном Долгоруким, а с Меншиковым общался лишь Урывками. Для всех стало очевидно, что пора великого фавора для этого баловня судьбы навсегда миновала. Но Долгоруким этого было мало — они жаждали полного его падения.