В 1753 г. Ломоносов получил в дар от Елизаветы I поместье в 64 верстах от Петербурга в Усть-Рудицах и 200 душ крепостных для устройства стекольной фабрики. Вскоре он наладил здесь выпуск самой разнообразной продукции В его реестрах упоминаются литые доски для столов, бирюзовые чернильницы, песочницы и набалдашники, всевозможные ароматники, табакерки, нюхательницы, накладки на письма, графины, кружки, различная галантерея запонки, подвески, стеклярус и т. д. Все эти изделия находили плохой сбыт, и в последние годы жизни Ломоносова предприятие, требовавшее великих расходов, доставляло ему больше забот, чем радостей. Однако он не оставлял его до самой смерти. В 1756 г. Ломоносов получил от императрицы во владение «погорелое место» на Мойке, отстроил на нем каменный двухэтажный дом и перенес в него мозаичную мастерскую. В последующие девять лет здесь были изготовлены несколько замечательных портретных мозаик (в том числе прекрасный овальный портрет самой императрицы). Каждой из этих работ был присущ удивительный реализм и необыкновенное чувство колорита. Четыре года Ломоносов с учениками работал над огромной картиной для предполагаемого монумента Петру — «Полтавской баталией» Она была закончена в 1764 г. уже после смерти Елизаветы.
Еще одним длительным увлечением Ломоносова была русская история.
Горячий патриот, он с увлечением изучал прошлое России. В 1753 г. императрица через своего фаворита Ивана Шувалова объявила Ломоносову, что «охотно желала бы видеть Российскую историю, написанную его штилем». Это поручение не застало ученого врасплох. Как видно из его бумаг, он уже в 1751 г. начал собирать материалы «к сочинению российской истории» и делал необходимые выписки. Ломоносов быстро написал первые главы — самую интересную часть своего труда, но дальше работа пошла медленнее. Только через пять лет — в середине 1758 г. он представил Шувалову рукопись первого тома, доведенного до смерти Ярослава Мудрого. Труд был напечатан уже после смерти автора в 1766 г, Ломоносов питал острый интерес к астрономии, и эта наука также обязана ему выдающимся открытием. 26 мая 1761 г. Ломоносов наблюдал у себя дома с помощью собственноручно изготовленного телескопа редкое астрономическое явление — прохождение Венеры по солнечному диску. Итоги своих и чужих наблюдений он опубликовал в записке «Явление Венеры на солнце…»
В этой работе было дано совершенно правильное объяснение эффекта, который наблюдали, но не смогли объяснить другие астрономы: расплывания кажущегося края солнечного диска при вступлении планеты. Только Ломоносов нашел ему совершенно верное истолкование и писал, что Венера имеет «знатную воздушную атмосферу».
Чрезвычайно важной для русской культуры была просветительская деятельность Ломоносова. Немецкое засилье в Академии (при всем том, что среди немцев было много талантливых и способных ученых) сильно раздражало его. Всю жизнь он не переставал воевать с Шумахером, Таубертом, Эпинусом, Миллером и другими. Он ясно видел, что одна из главных причин «худого состояния Академии» заключается в недостатке русских ученых, кровно связанных с нуждами и интересами своего народа. В 1754 г. Ломоносов составил особую записку «О исправлении Академии», в которой с горечью писал, что в Академии ровно ничего не делается для подготовки русских ученых, что вся учебная работа развалена и что за семь последних лет «ни един школьник в достойные студенты не доучился». Постепенно Ломоносов пришел к мысли о необходимости создать самостоятельный и независимый от Академии университет, двери которого были бы раскрыты для всей страны Ему удалось воодушевить своей мыслью Шувалова, и дело стало быстро продвигаться к осуществлению. Горячо радея о своем детище, Ломоносов составил и разработал весь план университета, наметил всю его организационную структуру и даже программу преподавания. Он планировал три факультета, причем юридический факультет должен был иметь четыре кафедры («натурального и народного права», «российской юриспруденции», «внутреннего государственного права» и «политики»), медицинский — три (химии, натуральной истории и анатомии), философский — шесть (философии, физики, оратории (риторики), поэзии, истории и древности). При университете Ломоносов предполагал устроить гимназию, без которой тот был, по его словам, «как пашня без семян».
Шувалов в основном принял план, составленный Ломоносовым, и приложил его к своему «Д сношению» в сенат. В июле 1754 г. сенат утвердил это представление, а в январе 1755 г. «Указ об учреждении в Москве Университета» был подписан Елизаветой. Ежегодный бюджет его был установлен в 15 тысяч рублей. Первое время Университет располагался в казенном доме бывшей дворцовой аптеки у Воскресенских ворот. При нем сразу были открыты две гимназии — «благородная» (для дворян) и «разночинная». Новое учебное учреждение скоро стало крупнейшим центром русской национальной культуры.