По возвращении в 1771 г. в Петербург Радищев и его друг Алексей Кутузов поступили в Сенат на должность протоколистов с чинами титулярных советников. Впрочем, служба здесь продолжалась недолго. В 1773 г. Радищев вышел капитаном в штат тогдашнего главнокомандующего в Петербурге графа Брюса и исполнял при нем должность обер-аудита (докладчика по судебным делам). Это было самое приятное время в его жизни. Начальник любил и отличал его, ввел в лучшее петербургское общество. В эти годы Радищев тесно сблизился с известным издателем и просветителем Новиковым и перевел для него несколько книг с немецкого и французского языков.
В 1775 г. Радищев женился на племяннице своего товарища по Лейпциге кому университету Анне Васильевне Рубановской и вышел в отставку секундмайором. Два года он прожил в своем имении, а также в Москве и нигде не служил. В конце 1777 г. он вновь стал подыскивать себе место и вскоре поступил асессором в коммерц-коллегию, президентом которой тогда был граф Воронцов. Чтобы лучше вникнуть в свои новые обязанности, Радищев, как он сам вспоминал позже, целый год занимался только чтением журналов и определений коммерц-коллегии, так что вскоре приобрел порядочные познания по всем вопросам. Как всегда, он показывал на новом месте непреклонную твердость характера в защите правых дел и необычайную честность. (Об этом говорит хотя бы то обстоятельство, что находясь на таком посту, где другие легко наживали взятками миллионы, он ничего не приобрел и жил всю жизнь на одно жалование.) Граф Воронцов очень высоко ставил мнение Радищева и советовался с ним по всем делам. Вскоре он выхлопотал для него чин надворного советника. В 1780 г. Радищева назначили помощником управляющего Петербургской таможней (в апреле 1790 г. он стал ее начальником). В 1783 г. при родах умерла его первая жена. Это было для него большим личным горем.
«Смерть жены моей погрузила меня в печаль и уныние, — писал он позже, — и на время отвлекла разум мой от всякого упражнения». Он остался с четырьмя маленькими детьми. В их воспитании и во всех домашних заботах Радищеву стала много и постоянно помогать сестра покойной Анны Васильевны — Елизавета Васильевна Рубановская. Постепенно она сделалась самым близким ему человеком.
Все свободное от службы время Радищев посвящал литературным трудам.
Уже в ранних его сочинениях видно глубокое влияние французских просветительских идей, причем влияние не внешнее, умозрительное (как это часто бывало в то время), а глубокое, усвоенное сердцем и всей его горячей натурой.
Радищев обладал обостренным чувством врожденной справедливости. Его возмущало и приводило в негодование всякое проявление деспотизма и рабства, любое злоупотребление властью или ущемление прав личности. Легко понять, каким странным и необычным должен был казаться этот страстный поклонник свободы в России, где самодержавие и крепостничество были официально признанными государственными институтами и глубоко укоренившимися явлениями. Однако долгое время, пока Радищев выражал свои взгляды отвлеченно и без связи с русской действительностью, в них не видели большой беды. Говорить о свободе в России до начала Французской революции было даже модно, и среди высшего русского общества можно было найти много искренних поклонников Руссо и Вольтера. Репрессии и преследования постигли Радищева только после того, как вместо отвлеченных материй он обратился к конкретным образам русской жизни: изобразил рабское состояние русских крепостных, с негодованием обрушился на помещиков-душевладельцев и связал слово «деспотизм» с русской монархией. Тогда в его горячей проповеди свободы сразу увидели крамолу и угрозу для государства.
Между тем взгляды раннего и позднего Радищева только тем и различаются, что имеют разные области приложения, по сути же они всегда были одни и те же.
В 1773 г., переводя для Новикова книгу французского просветителя Мабли «Размышления о греческой истории», Радищев передает слово despotisme как «самодержавство» и тут же в специальном примечании (в полном согласии с теорией «естественного права» и «общественного договора») поясняет, что «самодержавство есть наипротивнейшее человеческому естеству состояние…
Если мы живем под властью законов, то сие не для того, что мы оное делать долженствуем неотменно: но для того, что мы находим в оном выгоды. Если мы уделяем закону часть наших прав и нашея природныя власти, то дабы оная употребляема была в нашу пользу: о сем мы делаем с обществом безмолвный договор. Если он нарушен, то и мы освобождаемся от нашея обязанности.