Анну воспитывали бабушка, тетки и дядя. Она росла трудным, впечатлительным, нервным ребенком. В девять лет ее отдали в колледж сестер-монахинь. Девочке там не понравилось и ее вернули домой.
В январе 1927 года Анну без экзаменов приняли в римскую Академию драматического искусства Элеоноры Дузе. Он попала на актерский курс, который вел Сильвио д'Амико.
Училась Маньяни хорошо и после окончания Академии была принята в труппу Никкодеми – Вергани – Чимара. И началась ее жизнь в искусстве: «роли субреток, со скоростью молний пробегающих по сцене со словами: „Кушать подано“. Отчаяние, приступы хандры, слезы унижения». В 1928 году труппа должна была отправиться на гастроли в Аргентину. Но этот год принес одни разочарования. Карло Дзекки, талантливый итальянский пианист, за которого Анна собиралась выйти замуж, попал в автомобильную катастрофу. Труппа Никкодеми распалась. И самый большой удар – смерть бабушки, единственного по-настоящему близкого ей человека.
Анна поступает в труппу Антонио Гандузио, знаменитого постановщика ревю. Гандузио ввел ее в мир кино – в 1934 году Маньяни дебютировала в эпизодической роли в картине «Слепая из Сорренто».
3 октября 1935 года происходит очень важное событие в ее жизни, она выходит замуж за Гоффредо Алессандрини, известного режиссера, блестящего красавца, в которого Анна влюбилась с первого взгляда.
Она наслаждалась своим новым положением, домом и почти не работала, «потому что была женой своего мужа, а быть одновременно женой и актрисой не умела». Единственная полноценная роль Маньяни в это время – роковая женщина в детективной пьесе «Маскарад Сан Сильвестро», поставленной труппой де Рего.
Но Алессандрини уходит к другой. Анна пытается найти утешение в работе. В самом центре Рима Антон Джулио Брагалья открывает маленький «Театр дельи арти», в котором Маньяни с успехом играет главные роли в «Окаменевшем лесу» Шервуда и в «Анне Кристи» О'Нила.
Кино ей нравилось. Но пока Маньяни доставались эпизодические, характерные роли. Федор Оцеп, снимавший ее в картине «Княжна Тараканова» (1938), постоянно твердил: «Нет, с таким лицом не быть тебе киноактрисой. Посмотри только на свой нос! И свет на твое лицо не ложится: ты вся кривая, асимметричная!» Анна знала это, но не падала духом.
Истинный триумф, популярность у народа принес ей сезон на эстраде, который она отыграла в труппе Гандузио в паре с известным комиком Тото. Именно здесь, в ревю, рождался тот образ народной героини, воплощенный ею вскоре на экране, «медузы», как назовут впоследствии ее внешность кинокритики.
И именно ее, Маньяни, собирался Висконти снять в своем первом фильме, знаменитой «Одержимости», но не снял, потому что она в ту пору ждала ребенка. 23 октября 1942 года у Анны родился сын Лука. Когда в конце войны Висконти преследовали фашисты, Маньяни прятала его в своем доме – тряслась от страха, как она честно признавалась, но прятала.
В 1943—1944 годах Маньяни сыграла сразу в шести картинах, среди которых следует отметить «Кампо ди фьори» М. Боннара и «Последняя карусель» М. Маттоли.
18 февраля 1944 года Маньяни и Тото играли в новом ревю «Что ты вбила себе в голову». А после того как американцы вошли в Рим, Маньяни пела сатирические куплеты в скетче. Пародии целиком держались на комедийном таланте Маньяни, ее виртуозных импровизациях и гэгах. Публика восторженно принимала актрису. Сбылась мечта Анны: она стала любимицей итальянцев, ее прозвали Наннареллой.
…Однажды к Маньяни пришел обаятельный молодой человек и представился: Роберто Росселлини. Он предложил ей главную женскую роль в фильме «Рим – открытый город», который стал знаменем неореализма. С этого же времени началась их любовная связь, длившаяся несколько лет и кончившаяся так же печально, как кончались все романы Маньяни.
Анна сыграла роль Пины, невесты рабочего Франческо. Пина стала символом народа, борющегося с фашизмом. Во время съемок Маньяни рассталась с отцом своего трехлетнего больного полиомиелитом сына. Ее маленький Лука на всю жизнь остался калекой. А возлюбленный уехал тайно, не предупредив и не попрощавшись.
В фильме Пина бежит за грузовиком, в котором фашисты увозят Франческо. После выстрела фашиста Анна должна была упасть. Серджио Амидеи, один из сценаристов фильма, предлагал Росселлини натянуть веревку, чтобы падение получилось естественнее. Маньяни спокойно возразила ему: «Не беспокойся, я упаду так, что ты будешь доволен». И она упала так, что этот кадр вошел в историю мирового кино. В трагические глаза Пины нельзя смотреть без волнения и боли, потому что это глаза страдающей Анны Маньяни.