Первый кастильский инквизиционный трибунал был учрежден в 1481 г. в Севилье. В течение следующих шести месяцев он приговорил к сожжению 298 мараносов — крещеных евреев, чье обращение вызывало сомнение. Жалобы на жестокости инквизиторов дошли до Рима, и папа Сикст должен был обратить внимание Фердинанда и Изабеллы на злоупотребления, которые творились в Севилье. В частности, он писал, что в темницы заключают не только еретиков, но и верных католиков, которых объявляют еретиками, подвергают мучениям и ведут на казнь с единственной целью овладеть их имуществом.
Торквемада вошел в число первых семи инквизиторов, назначенных для борьбы с неверием в Испании самим Сикстом IV. В этом качестве он обнаружил необыкновенные организаторские способности, удивительную выдержку и поразившее всех хладнокровие. Из его рук не ускользал ни один еретик, и никакой грешник не мог рассчитывать на снисхождение или мягкосердечие, когда в судебном трибунале заседал Торквемада. В 1483 г., по ходатайству Изабеллы и Фердинанда, папа утвердил его в звании Великого инквизитора Кастилии с правом назначать по своему усмотрению всех других чиновников трибунала. Спустя короткое время Торквемада был объявлен также Великим инквизитором Арагона. По его повелению суды инквизиции вскоре были введены в Кордове, Яэне и Сиудад-Реале. Высшей инстанцией для управления судилищами и судьями Испании стал Верховный совет, председателем которого являлся сам Торквемада. Непреклонный, твердый и суровый, он не хотел идти ни на какие компромиссы там, где дело касалось вопросов, входивших в круг его обязанностей. Направляемая его твердой и железной рукой, инквизиция была безжалостна в преследованиях и наказаниях вероотступников и не знала устали в деле искоренения язвы неверия.
Одной из важнейших своих задач Торквемада считал разработку общих правил, которыми должна была руководствоваться в своих действиях инквизиция. Для этой цели в ноябре 1484 г. в Севилье собралась юнта из представителей уже существовавших инквизиционных трибуналов. Ими были составлены общие правила в 28 пунктах. В начале 1485 г. к ним прибавилось 14 новых. А в 1488 г. генеральная юнта, созванная в Вальядолиде, подвела первые итоги деятельности инквизиции и дополнила прежние установления еще несколькими законами. Инквизиторам вменялось в обязанность соблюдать в процессах одну общую для всех форму и не откладывать суда над заключенными под предлогом недостаточности улик. Число узников инквизиции к этому времени было огромным.
Трибунал не знал, куда поместить осужденных на вечное заточение, и поэтому генеральная юнта разрешила этим преступникам отбывать наказание на дому, но строго запретила выходить из этих импровизированных тюрем. Не меньше заботили юнту расходы на содержание многочисленных заключенных. Поэтому решено было ходатайствовать перед правительством об учреждении при трибуналах так называемых «домов покаяния», где осужденные могли бы заниматься ремеслом и тем оплачивать свое содержание.
К началу 1490-х гг. уже были выработаны основные методы искоренения ереси.
Обычно инквизиция действовала следующим образом. По прибытии в какую-нибудь местность с целью открыть постоянный инквизиционный трибунал или ознакомиться путем ревизии с состоянием умов ее жителей, представители инквизиции публиковали особый вероисповедательный эдикт. Все лица данной местности, знавшие что-либо о еретических мыслях, словах или поступках живших или живущих в этой местности людей, обязаны были непременно донести об этом. Недонесение каралось отлучением от церкви и считалось пособничеством вероотступничеству. Вероисповедательный эдикт наводил страх на целые округа и превращал мирных жителей в доносчиков; часто неосторожно сказанное слово влекло за собой тяжелые последствия; самые близкие люди доносили друг на друга из опасения попасть в число подозрительных.
По получении доноса, начиналось следствие. Когда собранных данных оказывалось достаточно для составления обвинительного акта, подозреваемого арестовывали.
Если его виновность не могла быть доказана сразу, прибегали к пытке с целью получения признания. Ни возраст, ни пол не служили избавлением от мук. Таким образом добивались от истязаемого признания вины и открытия имен «соумышленников». Когда формальные доказательства бывали собраны, устраивался суд, и если еретик приговаривался к смерти, казнь проводилась в день вынесения приговора. При этом нераскаявшихся еретиков сжигали живьем, а тех, кто приносил покаяние, предварительно душили, но потом все равно торжественно сжигали. О размахе преследований свидетельствует то, что только за восемь лет, с 1490 по 1498 г. (когда Торквемада сложил с себя должность Великого инквизитора), было сожжено 8800 человек, а различным покаяниям подверглось 90 000.