Собственно политика сама по себе никогда не занимала его, так как к личной власти он не стремился. Но зато в каждой проповеди он вновь и вновь повторял: флорентийцы должны измениться, ибо только нравственно возродившиеся люди могут спасти республику. Истинная дружба, основанная на правдивости, честности и добродетели; единодушие граждан, дающее силу обществу; любовь и милосердие — вот главные темы, с которыми он обратился к гражданам в начале 1495 г. Исхудавший, тщедушный, с горящими глазами, со страстной речью, он доводил толпу до высшей степени воодушевления. После его проповедей богатые женщины раздавали свои драгоценности бедным, вступавшие в брак давали обеты воздержания и целомудрия, молодежь порывала с разгульным образом жизни, смолкали светские песни, в праздники горожане садились за чтение Библии, церкви были полны народа, все стремились возможно чаще исповедоваться. Дело доходило до того, что купцы и банкиры раздавали нищим нечестно приобретенные деньги.
Но, разумеется, эти настроения не были всеобщими. Хотел того Савонарола или нет — он занял во Флоренции руководящее положение, и потому вскоре у него явилось множество врагов. И с каждым годом их становилось все больше и больше.
Политические волнения, застой в торговле и промышленности, уплата денег французскому королю, войны с отпавшими тосканскими городами — все это подорвало экономику Флоренции. Цены возросли многократно, начался голод. Многие с тоской вспоминали времена правления Лоренцо Медичи, когда Флоренция не имела свободы, но зато наслаждалась богатством и покоем. Однако вернуться к старому правлению при Савонароле не было никакой возможности. Не имея сил самостоятельно изгнать его из города, враги решили прибегнуть к помощи папы. В Рим стали приходить доносы о том, что Савонарола в своих проповедях позволяет себе неслыханные вольности, что он выступает как ярый противник духовенства и самого папы.
Александр VI вызвал Савонаролу для разбирательства в Рим, но тот отказался ехать. Тогда папа прислал в флорентийский монастырь Св. Креста послание с повелением препроводить в Рим «некоего Джироламо», распространяющего ложные учения. Затем явилось послание, запрещавшее Савонароле проповедовать. Но зажать таким образом ему рот не удалось. Тогда папа сменил тактику и предложил Савонароле сан кардинала, «если он изменит тон своих проповедей». Как и следовало ожидать, этой неуклюжей попыткой подкупа Александр Борджиа добился только того, что тон проповедей Савонаролы стал еще более резким. Не касаясь догматических вопросов, он обрушился на пороки и лицемерие римской курии. Прежде всего, он ополчился на светские владения церкви.
Не отрицая прав церкви владеть имуществом, он прямо заявил, что богатство испортили церковь, что она должна отказаться от него, как отказываются мореходы от своих сокровищ во время бури, бросая все в море. Богатство влечет за собой распутство. «Они, — говорил Савонарола про духовных лиц Рима, — не спасают никого, но скорее убивают души людей своим дурным примером. Они удалились от Бога, их культ — проводить ночи в разврате… Алтарь стал для духовенства лавочкой».
В ответ на эти обличения папа отлучил Савонаролу от церкви. Тот отвечал, что «отлучение недействительно перед Богом и людьми, так как оно составлено на основаниях и обвинениях, измышленных его врагами». Так же думали друзья Савонаролы. Однако большинство граждан было смущено таким поворотом событий, а враги сразу подняли голову. Савонароле пришлось оставить свои проповеди. Теперь он занимался изданием своих сочинений, но, конечно, они не могли сравниться по воздействию с живым словом. Тем временем город переживал тяжелые дни. К голоду прибавилась эпидемия чумы. Повсюду ощущался упадок духа. По настоянию друзей в феврале 1498 г. Савонарола вновь выступил с проповедью. На этот раз обличения его были еще смелее. Говоря о римском духовенстве, он восклицал: «У них придворные, оруженосцы, лошади и собаки… похоже ли все это на церковь Божию?
Их высокомерие наполняет весь свет и не меньше того их алчность. Все делается за деньги. Они продают места, продают таинства, продают обряд крещения, продают все. И еще толкуют об отлучении!»
Хотя все это была правда, слова Савонаролы не оказали уже на флорентийцев того воздействия, какое имели раньше. Многие, в особенности богатая молодежь, почти открыто восставали против него. К тому же папа прислал флорентийской синьории письмо с угрозой отлучения всем, кто будет слушать проповеди «еретика». Сеньория потребовала, чтобы Савонарола прекратил публичные выступления. В апреле враги настолько осмелели, что решились исполнить требование Рима и арестовать ненавистного монаха. Узнав об этом, сторонники Савонаролы укрепились в монастыре Сан-Марко. Ожесточенное сражение продолжалось целый день. Доминиканские монахи с необычайной доблестью защищали своего приора всем, что попадалось им под руку.