В 1851–1853 годах по настоянию врачей Сесил совершил длительное путешествие. Он побывал в Южной Африке, Австралии и Новой Зеландии. По возвращении домой глава другой ветви рода Сесилов маркиз Эксетер предложил Роберту баллотироваться в палату общин от его «карманного местечка» Стэмфорда. Выборы были чистой формальностью, и уже в апреле 1854 года состоялся парламентский дебют Сесила, когда он раскритиковал университетскую реформу, предлагавшуюся либералами. Эту речь высоко оценили Дизраэли и Гладстон.
Рано потеряв мать, Роберт никогда не был близок с отцом. Окончательный разрыв между ними наступил в 1857 году, когда Роберт, невзирая возражения отца, женился на Джорджине Алдерсон, старшей дочери норфолкского судьи. Вплоть до смерти в 1899 году жена была самым надежным его «советником и доверенным лицом». Однако разрыв с отцом отразился на финансовом положении молодой семьи. Сесил обратился к журналистике как к источнику дополнительных доходов.
В июне 1866 года граф Дерби сформировал правительство консервативного меньшинства. Сесил, теперь уже лорд Крэнборн (титул перешел к нему после смерти старшего брата в июне 1865 года), занял в кабинете пост министра по делам Индии.
После смерти отца (1868) Роберт, унаследовав поместья и титул, стал третьим маркизом Солсбери. Хэтфилд было первым имением в Англии, где провели электрическое освещение, и одним из первых, где установили телефоны. К давним увлечениям маркиза — ботанике и фотографии — добавились химия, спектрография, магнетизм; иногда он играл на бильярде и в теннис.
7 мая 1868 года Солсбери стал пэром. В первой речи в палате лордов он выступил против планов Гладстона ликвидировать господство англиканской церкви в Ирландии.
Жизнь Солсбери круто изменилась в 1874 году, когда на выборах консерваторы одержали победу. Дизраэли стал премьер-министром, а Сесил вновь возглавил Индиа оффис.
С 1875 года внимание европейской дипломатии было приковано к Балканскому кризису. Осенью 1876 года Солсбери принимает участие в Константинопольской конференции. В отличие от Дизраэли, он считал, что не следует углублять конфронтацию с Россией, ибо видел в ней противовес растущему сопернику Англии в Европе — Германии. Однако попытки группировки в лице Дерби и Солсбери договориться с Россией потерпели неудачу. Второй посол Эллиот, выполняя указание Дизраэли, всячески поощрял турок. 20 января 1877 года султан формально отверг проект реформ, после чего представители держав покинули турецкую столицу.
28 марта 1878 года Солсбери получил портфель министра иностранных дел. В нем видели преемника лорда Биконсфилда. Сам Дизраэли говорил, что Солсбери — «это единственный по-настоящему смелый человек, с которым ему когда-либо суждено было работать».
В мае — июне 1878 года Солсбери готовился к конгрессу в Берлине. 30 мая было заключено секретное англо-русское соглашение. Русские согласились отказаться от Большой Болгарии. 4 июня была подписана конвенция с Турцией, по которой Англия давала гарантию против нападения России на Азиатскую Турцию и получала взамен остров Кипр. Наконец 6 июня между Англией и Австро-Венгрией было достигнуто соглашение о координации действий на конгрессе. Солсбери поддержал притязания Габсбургской монархии на Боснию и Герцеговину, Австро-Венгрия согласилась на раздел Болгарии. Эта серия соглашений, обеспечившая относительно спокойную атмосферу в Берлине, была весьма удачным дебютом Солсбери в роли министра иностранных дел.
На Берлинском конгрессе Дизраэли поручил Солсбери уточнить и согласовать все детали. Конгресс завершил работу 13 июля, а двумя днями позже британские уполномоченные прибыли в Лондон, восторженно встеченные толпами джингоистов. Успех был явным: Россия связана, Австро-Венгрия превращена в союзника, Турция восстановлена и ее существование гарантировано, Великобритания получила Кипр. Королева удостоила министра иностранных дел ордена Подвязки.
После победы либералов кабинет министров снова возглавил Гладстон. В апреле 1881 года скончался давно болевший Дизраэли. Солсбери стал лидером консерваторов в палате лордов.
Весной 1885 года Солсбери сформировал правительство меньшинства, причем пошел на беспрецедентный шаг — оставил за собой портфель министра иностранных дел. Солсбери признавался Кэрнарвону, что «испытывает отвращение» к функциям премьер-министра, но «любит Форин оффис».
Летом и осенью 1885 года Солсбери пытался привлечь на свою сторону Бисмарка. Англичане просили посредничества Германии в разрешении среднеазиатского пограничного конфликта и предлагали совместно гарантировать территориальную целостность Ирана. Бисмарк не принял эти предложения. Впрочем, вскоре необходимость в его посредничестве отпала, так как в начале сентября был подписан англо-русский протокол о границе. Одновременно Солсбери пытался добиться улучшения отношений с Францией и Турцией.