Во время празднования 60-летия правления королевы Виктории английские правящие круги использовали любые возможности, чтобы продемонстрировать свои симпатии Соединенным Штатам. И с еще большим энтузиазмом, когда стало известно о гибели корабля «Мэн». Английская пресса одобрительно отзывалась о дипломатических шагах США, предпринимаемых ими в ходе спора с Испанией. Когда спор вылился в подготовку к войне, американцев подбадривали и обещали поддержку.
9 апреля 1898 года «Лондон спектейтор» предупреждал континентальные державы, что если они выступят на стороне Испании, то Англия встанет на защиту США «в 24 часа». Это не было только газетным вымыслом. Министр колоний Джозеф Чемберлен заявил Хэю: «Я был бы рад случаю, когда мы могли бы бороться с вами бок о бок». Тот же Чемберлен 15 мая в своей бермингемской речи призвал правительство заключить военный союз с Соединенными Штатами. Англо-американское сближение являлось весомым фактом и было закреплено в июне 1898 года подписанием соглашения об урегулировании спорных вопросов, касавшихся Канады.
В сентября 1898 года Хэй был назначен госсекретарем США. После многолетнего пребывания в Англии дипломату было нелегко привыкнуть к жизни в Америке. Вскоре после вступления в должность в Вашингтоне он написал своей жене, находившейся еще в Нью-Гэмпшире: «Мне становится просто страшно, когда я думаю о том, что ты должна сюда приехать и окунуться в скучную суету этой жизни. Все это отвратительно. Мужчины здесь достаточно Неприятные, а их жены еще хуже. Вся моя жизнерадостность исчезла на перроне Юстона. Я не хочу этим сказать, что в Англии было необычайно весело, но это место так невыносимо».
Хэй вошел в историю как один из выдающихся государственных секретарей США Он хорошо ориентировался в международном положении. Придерживаясь принципа, что «дружеские отношения с Англией должны быть неотъемлемой частью американской внешней политики», он сумел включить молодую великую державу Западного полушария в концерт европейских держав. К Германии он относился с растущим недоверием, которое в конце концов превратилось в глубокую неприязнь.
Джон Хэй ввел в Государственном департаменте систему пресс-конференций Он регулярно принимал нескольких корреспондентов, освещал в общих чертах внешнюю политику и давал подробные ответы на отдельные вопросы.
После Испано-американской войны, овладения Филиппинами, Пуэр-то-Рико и другими территориями внимание внешнеполитического ведомства США оказалось обращенным прежде всего к странам Карибского бассейна, где Соединенные Штаты в начале XX века образовали целую систему протекторатов, своего рода американскую «сферу влияния». Прежде всего это касалось таких стран, как Куба, Панама, Доминиканская Республика. США прочно привязали их к своим интересам сетью двусторонних соглашений.
Формально речь шла о создании организации, объединяющей 21 независимое государство Западного полушария с целью мирного решения разногласий и развития экономических связей. На деле в Вашингтоне было решено возглавить начавшийся процесс регионального сплочения, используя для этого готовящуюся Вторую Панамериканскую конференцию. Созванная по инициативе Хэя 22 октября 1901 года конференция проходила в ожесточенных спорах и не раз оказывалась на грани провала. В конце концов делегаты конференции учредили руководящий совет дипломатических представителей во главе с госсекретарем США Хэем. Фактически это означало обеспечение воздействия США на все панамериканское движение.
В эти годы англо-американские отношения были дружескими, поэтому Хэй счел необходимым поднять вопрос о канале через Панамский перешек: согласится ли Англия отказаться от своих прав на совместный контроль над каналом, зафиксированный договором 1850 года? Как и рассчитывал Хэй, в Лондоне предпочли отказаться от всяких претензий по каналу, сохранить дружеские отношения с Вашингтоном. В феврале 1900 года в столице США Хэй и посол Великобритании в Америке лорд Джулиан Унсфот подписали, договор, по которому Соединенные Штаты получили право построить, владеть и обеспечивать нейтралитет водного пути через перешеек, но ни в коем случае не строить там военные укрепления.
Договор подлежал ратификации сенатом, и тут началось то, чего опасался госсекретарь. Договор вызвал бурный протест в сенате. Особое возмущение вызвал пункт, запрещавший постройку укреплений и военную охрану канала. В договор была внесена поправка, утверждавшая право США строить укрепления и содержать военные части для поддержания порядка и охраны канала.