По описанию арабских и европейских авторов, Триполи был одним из важнейших городов Северной Африки и в Средние века многих впечатлял своими красивыми зданиями, укрепленным портом и крепостными стенами. Тунисский путешественник Абу Мухаммед Абдалах бен Мухаммед бен Ахмед ат-Тиджани, совершивший в 1306–1308 годах поездки по Северной Африке, писал о городе:
…Мы приблизились к Триполи, белизна его ослепляла. По справедливости он назывался белым городом… Удивили меня и улицы города, я не видел более чистых, широких и прямых улиц, чем в этом городе. И это потому, что большинство из них пересекают город вдоль и поперек, как на шахматной доске, и пешеход ходит по ним, как шахматная ладья.
Ат-Таджини указывает также, что укрепления Триполи, разрушенные во время нашествия арабов во главе с Амрой ибн Иса, были не только восстановлены, но стали более величественными.
В 1510 году ливийской столицей захотели овладеть испанцы, направившие сюда эскадру с 8000 солдат под командованием графа Педро Наварро. Эскадра вышла из порта Бужи и направилась к маленькому острову Фавиньяна, где стала ожидать подхода кораблей с солдатами из Неаполитанского и Сицилийского королевств, чтобы потом совместно приступить к захвату Триполи. По пути к ней присоединились еще 5 мальтийских кораблей, и 25 июля к Триполи подошел флот, состоявший из 120 крупных и мелких судов, на которых разместились 18 000 испанских и итальянских солдат, а также наемники из европейских стран.
Командующий испанскими войсками позднее писал, что Триполи оказался более крупным городом, чем он до этого представлял себе. Среди всех городов, которые ему раньше доводилось видеть, не было такого, который мог бы сравниться с Триполи своими укреплениями и чистотой. Описание командующего дополняет испанец Баттистино де Тонсис — участник военной кампании по захвату Триполи. По его свидетельству, город, расположенный на равнине, окружен крепостными стенами, протянувшимися более чем на милю. Одна стена была низкая, другая — высокая и широкая, с укрепленными башнями. Между двумя крепостными стенами пролегали узкие и глубокие траншеи. Город с трех сторон омывается морем и имеет порт, который может принять не менее 400 кораблей.
Процветание Триполи объяснялось тем, что он служил перевалочным пунктом торговых путей, соединявших Восток и Запад. Кроме того, главным источником и основой существования его жителей была транссахарская торговля. Накануне испанского вторжения Триполи был богаче Туниса, город посещали купцы из арабских стран, Турции, Северной Африки, Венеции, Сицилии и Мальты.
Испанцы начали нападение на Триполи с суши и с моря: их корабли подошли вплотную к берегу и стали обстреливать город. В ответ на это начали бить орудия из крепости, да и сами жители оказали неприятелю ожесточенное сопротивление. Во время штурма крепостных стен у главных ворот, когда испанцы хотели проникнуть в город с помощью лестниц, защитники обрушили на них град камней и стрел, кипящую воду и горящую смолу. Ожесточенная схватка длилась 4 часа, но испанцам все же удалось открыть ворота и ворваться в город. Озлобленные упорным сопротивлением, они учинили над жителями жестокую расправу, оставшиеся в живых были объявлены пленниками и проданы в рабство на рынках Сицилии и других городов Италии.
Успех вдохновил испанцев на дальнейший захват опорных пунктов в Северной Африке, и потому они стали превращать завоеванные порты в хорошо укрепленные крепости с гарнизонами. Однако торговая и экономическая жизнь Триполи приходила в упадок. В сложившейся ситуации испанцам трудно было удерживать город как опорный пункт в борьбе с Османской империей, к тому же им надо было ликвидировать базу пиратов на острове Джерба. Со временем вылазки корсаров приобрели религиозный характер, и Османская империя стала использовать пиратство в своих захватнических целях и для ослабления своего главного противника — Испании. Поэтому действия корсаров, поднявших знамя «священной войны» против испанских христиан, нашли широкую поддержку среди арабо-берберского населения прибрежной части Магриба.
Для защиты Триполи требовались большие средства, а у испанского короля Карла V их не было, поэтому он серьезно задумался над предложением рыцарей Ордена Святого Иоанна Иерусалимского о передаче им Мальты. Вскоре император Священной Римской империи сделал им встречное предложение: обещал отдать Мальту, если они возьмут на себя обязанность защищать Триполи. Однако рыцари-иоанниты сначала решили выяснить положение дел на месте и отправили в город делегацию из восьми человек. В докладе, подготовленном делегацией для Великого магистра, говорилось, что город расположен в благоприятном для здоровья месте, две трети его омываются морем, а третья часть ограждена стенами в 3728 шагов. Высота стен достигает 8–9 метров, но большая часть их в очень плохом состоянии, почти на грани разрушения, так что интенсивного артиллерийского огня они не выдержат. Нуждается в ремонте и цитадель с двумя бастионами, повернутыми в сторону города. Понимая, что защита Триполи стала бы большим бременем для Ордена, рыцари не спешили принимать предложение испанского короля. Только в марте 1530 года был подписан указ Карла V о передаче на вечные времена иоаннитам цитадели и города Триполи, острова Мальта и всего имущества, там находящегося.