Как писал сам Кваренги, в его творчество часто вмешивалась Екатерина II: «Ее величество иногда берет на себя труд набрасывать мне свои замыслы и собственноручные эскизы и желает при этом, чтобы я имел полную свободу и возможность привлекать к работе всех тех художников, которые мне нужны как исполнители». Такое вмешательство ставило зодчего порой в затруднительное положение, однако его непререкаемый авторитет, завоеванный им у императрицы трудолюбием и блестящим воплощением всех ее требований и собственных замыслов, позволял ему обходить острые углы и вводить в правильные архитектурные рамки все даваемые ему предначертания. Кваренги сумел сохранить высокий авторитет и у преемника царицы Павла I, а затем и у императора Александра I, чему немало способствовало успешное завершение нового дворца в Царском Селе.
После окончания строительства Эрмитажного театра зодчий просил разрешения «ввиду… многочисленной семьи и бед, вызванных болезнями», поселиться в одном из помещений этого здания, обращенном окнами на Неву. Разрешение было получено. Там он и жил до конца своих дней.
До 1793 года спутницей жизни Кваренги оставалась Мария Фортуната. Их первенец – дочь Теодолинда оставалась в Италии и воспитывалась в одном из миланских монастырей. Из детей, родившихся в Петербурге, две девочки умерли во время эпидемии 1788 года. В следующем году родился сын Федерико, а еще год спустя – Джулио, который, как и отец, стал архитектором и сыграл важную роль в популяризации его произведений.
В 1793 году в семье Кваренги произошла трагедия: во время родов скончалась его жена, оставив на руках беспомощного отца новорожденную девочку и еще четырех малолетних детей. К уходу за ними, по его словам, Кваренги «был совершенно не приспособлен». Соболезнования друзей, знакомых, сотоварищей по работе и даже самой императрицы мало облегчали участь овдовевшего Кваренги. Он решил вместе с детьми поехать в Бергамо, чтобы быть ближе к родным и семье Маццолени. Зимой 1793—1794 годов зодчий покинул Петербург.
Осенью 1796 года Кваренги вернулся. Он вступил во второй брак с Анной Катериной Конради. Анна Конради была лютеранкой, и потому к этому браку родственники в Италии отнеслись отрицательно. Кваренги с новой женой в Италию так и не поехал.
К тому времени известность Кваренги как выдающегося архитектора двора Екатерины II вышла за пределы России. Это выразилось в том, что 26 января 1796 года он был избран членом шведской Королевской академии искусств. Высокое избрание было осуществлено не без участия его шведских друзей – скульптура Т. Сергеля и архитекторов Ф.М. Пипера и Ф. Блома. Кваренги часто посылал им свои чертежи и рисунки, держа их тем самым в курсе своих работ.
Официальное признание зодчего санкт-петербургской Академией художеств, как ни странно, произошло значительно позднее. Только 1 сентября 1805 года на чрезвычайном собрании академии Кваренги был избран в «почетные вольные общники».
В первые годы нового века Кваренги проектировал и строил почти одновременно два значительных здания учебно-воспитательного назначения. Одно из них – Екатерининский институт – существует и ныне. Оно выстроено в 1804—1807 годах на набережной Фонтанки. Постройка другого началась в 1806 году, и через два года уже велись отделочные работы. Это – широко известное здание Смольного института.
Участок, где предполагалось разместить здание Екатерининского института, был занят обширным садом, принадлежащим так называемому Итальянскому дворцу. Имея в своем распоряжении большое пространство запущенного сада и ветхий дворец, Кваренги спроектировал обширный замкнутый ансамбль из четырех корпусов, охватывавших квадратный двор, в центре которого разместил круглую купольную церковь, связанную крытыми переходами с двумя боковыми корпусами.
Проект оказался чрезмерно дорогим, и архитектор представил новый вариант в виде одного корпуса, поставленного вдоль набережной. На оси здания в саду Кваренги предусмотрел невысокую купольную ротонду церкви и две одноэтажные бытовые постройки. Затем зодчий сделал еще один вариант главного фасада, обогащенного за счет фронтонного портика из восьми полуколонн коринфского ордера, поднятых на аркаду первого рустованного этажа. В отличие от предыдущих вариантов в проекте, утвержденном в июне 1804 года, не была предусмотрена церковь.
Проект здания Смольного института Кваренги разрабатывал в конце 1805 – начале 1806 года, а в мае этого года уже состоялась торжественная закладка. Понимая необходимость войти своим зданием в ансамбль со Смольным монастырем Растрелли и Александровским институтом Фельтена, расположенным по другую сторону монастыря, Кваренги сделал достаточно точный чертеж существующих строений, и в их ансамбль гармонично ввел запроектированное здание института. Главным фасадом Смольный развернут на запад – в ту же сторону, куда были обращены и вход в монастырь, и главный фасад Александровского института.