Ситуация в стране кардинально изменилась после того, как 13 апреля 1605 года внезапно скончался царь Борис. Его наследовал 16-летний сын Федор, но многие бояре боялись, что он, не имея отцовского опыта и ума, не сможет совладать со смутой. Они все больше склонялись к поддержке самозванца, надеясь, что, став царем, он сможет обуздать казачью и крестьянскую вольницу. Под Кромы прибыл с подкреплениями царский воевода Басманов. Он составил в войске заговор в пользу самозванца. Когда 7 мая к Кромам подошел авангард Лжедмитрия, состоявший из 3 польских хоругвей и 3 тысяч русских ополченцев, вся царская армия перешла на его сторону. Путь на Москву был открыт. 10 июня Лжедмитрий вступил в столицу и был провозглашен царем. Перед этим бояре задушили царя Федора.
Вместе с Лжедмитрием пришло несколько тысяч поляков, литовцев и казаков, занявшихся грабежом, который новый царь не спешил пресечь. На престоле он продержался одиннадцать месяцев.
2 мая 1606 года в Москву приехала невеста Лжедмитрия Марина Мнишек, а с ней — 2-тысячный польский отряд. К тому времени народ уже разочаровался в «добром царе», который никаких мер по облегчению положения крестьян не предпринимал, а только жаловал наиболее видных своих сторонников новыми землями. Бояре тоже тяготились «худородным царем». Они составили заговор против Лжедмитрия. Приход нового отряда поляков был использован заговорщиками для возбуждения антипольских настроений среди москвичей. Лжедмитрия народ подозревал в принятии католичества. В ночь на 17 мая в столице вспыхнуло восстание, в ходе которого были перебиты многие поляки, литовцы и прочие иностранцы. Кремль был захвачен толпой народа. Заговорщики воспользовались суматохой и убили Лжедмитрия, провозгласив царем князя Василия Шуйского. Уцелевших поляков отпустили на родину, но отняли у них всю захваченную добычу.
После гибели Лжедмитрия I его сторонники бежали в Путивль и другие северские города. Здесь находилось большое количество повстанцев. В южнорусских землях крестьянство и дворянство не признавали власти Шуйского и начали борьбу с царскими войсками. Во главе повстанцев встал Иван Болотников, бывший крепостной князя Телятевского. Сам князь также был в рядах мятежников. С большим трудом правительственная армия отразила поход Болотникова на Москву, которую повстанцы безуспешно осаждали в октябре — ноябре 1606 года. 2 декабря войска Шуйского разбили рать Болотникова у села Коломенского. При этом 10 тысяч казаков капитулировали и усилили армию царя Василия. Остальные пленные, взятые с боя, были казнены.
Болотников отступил к Калуге. Правительственные войска несколько месяцев осаждали город, пока в начале мая 1607 года не потерпели поражение в результате совместного удара осажденного в Калуге Болотникова и наступавшего от Тулы отряда самозванца «царевича Петра». Однако 5–7 июня на реке Восме Шуйский, собравшись с силами, нанес поражение восставшим. По некоторым данным, потери повстанцев составили около 20 тысяч убитыми и 5 тысяч пленными. Кроме того, 4-тысячный отряд казаков перешел на сторону правительственной армии.
Спустя несколько дней последовало новое тяжелое поражение Болотникова на реке Вороньей, после чего вождь восстания отступил в Тулу всего лишь с 10-тысячным отрядом. Шуйский начал осаду Тулы, но его положение в июле осложнилось появлением нового самозванца, Лжедмитрия II, в Стародубе-Северском в июле 1607 года. В сентябре Лжедмитрий начал поход к Брянску и нанес поражение нескольким отрядам царской армии. Однако ее главные силы остались под Тулой. Затопив часть города и лишив осажденных запасов продовольствия и пороха, правительственные войска 10 октября 1607 года вынудили Ивана Болотникова капитулировать. «Царевича Петра» повесили в Москве, а Болотникова сослали в Каргополь и полгода спустя утопили в проруби.
Главным врагом правительства Шуйского после разгрома Болотникова стал Лжедмитрий II, прозванный в народе «тушинским вором» (свой лагерь самозванец разбил в подмосковном Тушино). Под его началом оказалось несколько тысяч воинов из числа сторонников Лжедмитрия I (считалось, что «названному Дмитрию» удалось чудесным образом бежать из Кремля в мае 1606 года). Основную же силу «тушинского вора» составляли отряды польской и литовской шляхты, не подчинявшиеся королю и искавшие на Руси богатой добычи.
Потерпев неудачу в деблокировании Тулы, поскольку Болотников сдался раньше, чем к городу подошли отряды самозванца, Лжедмитрий двинулся к Брянску, а потом занял Орел. У деревни Каменка 30 апреля и 1 мая 1608 года он нанес поражение армии Шуйского. Самозванцу также без боя сдался 5-тысячный гарнизон Волхова. Путь на Москву был открыт. В начале июня армия Лжедмитрия заняла деревню Тушино в 15 км к северо-западу от столицы. Здесь был разбит укрепленный лагерь. Однако взять Москву самозванцу не удалось. Основная часть стрельцов и дворян сохраняла верность Шуйскому, а казачьи и польские отряды не отличались дисциплиной и больше занимались грабежом, а не борьбой с русским войском. Не удалось отрядам «тушинского вора» взять и хорошо укрепленный Троице-Сергиев монастырь, который литовские и казачьи отряды безуспешно осаждали в 1608–1609 годах. Кроме того, в июле 1608 года правительству Василия Шуйского удалось заключить трехлетнее перемирие с королем Сигизмундом, согласно которому освобождались из плена поляки, захваченные в Москве после свержения Лжедмитрия I, а король обязался вывести регулярные польские войска из пределов Русского государства. В июне 1609 года тушинцы потерпели два поражения в боях на Ходынском поле и отказались от попыток овладеть Москвой.