Александр I объявил о решении созвать весной 1824 году в Санкт-Петербурге конференцию Священного союза для обсуждения положения в Греции. Каннинг отказался от участия в конференции и был прав: она закончилась безрезультатно.
В 1824 и 1825 годах между Санкт-Петербургом и Лондоном шла интенсивная переписка по греческому вопросу. Между царем и Каннингом установился дружественный контакт. И уже летом и осенью 1825 года русского посла в Лондоне княгиня Ливен в частных беседах с Каннингом по поводу того, что Россия и Англия должны между собой договориться относительно греко-турецких дел, встречала полное его понимание. Так обстояло дело, когда в конце 1825 года в Европу пришла весть о смерти Александр I.
Взошедший на престол император Николай в первые же дни своего правления известил иностранные дворы, что считает действия греков незаконными, а их самих — бунтовщиками и людьми предосудительными (здесь упоминалось о варварстве инсургентов).
Каннинг же писал Веллингтону: «Я надеюсь… спасти Грецию, устранить Турцию именем России, но без войны».
4 апреля 1826 года Нессельроде и Веллингтон подписали Санкт-Петербургский протокол — первый важный британо-российский документ в период вторичного пребывания Каннинга на посту министра иностранных дел. Для России протокол также имел большое значение. Документ предусматривал — при принятии Стамбулом британского посредничества — образование на территории Морей и Архипелага самостоятельного греческого государства, чья зависимость от Турции сводилась к уплате ежегодной подати.
В статье 6-й протокола содержалось обращение к Австрии, Пруссии и Франции присоединиться к Союзу. Вена и Берлин оставили это обращение без ответа. Каннинг, прилагая большие усилия для реализации Санкт-Петербургского протокола, решил заручиться поддержкой Франции. Несмотря на крайнюю занятость, осенью 1826 года он лично отправился в Париж, где после полуторамесячных переговоров убедил министров Карла X присоединиться к Санкт-Петербургскому протоколу. Опасения оказаться в изоляции и необходимость считаться с общественным мнением вынудило французское правительство в январе 1827 года заявить о своем присоединии к России и Англии.
Однако дипломатические меры не оказали на Турцию должного воздействия, бесчинства турок в Греции продолжались. Было решено заключить конвенцию о совместных действиях держав.
С конца 1826 года Каннинг вынужден был уделять все больше внимания делам внутренним. Если, по мнению британского историка М. Беь парламентские сессии 1824–1825 годов были самыми спокойными за десятилетие, то затем положение осложнилось, хотя на позиции Каннинга это не отразилось; более того, виги приветствовали Санкт-Петербургский протокол и вообще внешнеполитическую деятельность Каннинга и рассчитывали на его переход в их лагерь. Сам же Каннинг был вынужден исполнять обязанности главы кабинета задолго до своего официального назначения на этот пост.
В марте 1827 года умер английский премьер-министр лорд Ливерпуль. Его место занял Джордж Каннинг. Напряженные труды и волнения последних лет сильно подорвали его здоровье; в 1826–1827 годах больной Каннинг являлся в парламент невзирая на запрещение врачей. 6 июля 1827 года новый глава Министерства иностранных дел лорд Дадли, посол Франции в Лондоне А. Полиньяк и российский посол Х.А. Ливен подписали документ о совместных действиях, которым предусматривалась возможность применения силы в Восточном Средиземноморье. Передовые круги всей Европы приветствовали новую дипломатическую победу Каннинга; слова министра о «разумной свободе» получали распространение на континенте.
6 июля был подписан трактат, а уже через неделю Каннинг серьезно заболел. В первых числах августа он впал в бессознательное состояние; 8 августа его не стало. Он был похоронен с почестями в Вестминстерском аббатстве.
Однако его смерть не повлияла на развитие событий вокруг Греции. В соответствии с Адрианопольским мирным договором 1829 года турецкий султан должен был предоставить Греции автономию, ограниченную лишь выплатой дани. В 1830 году Греция получила полную независимость.
Джордж Каннинг представлял собой тот тип дипломата, который олицетворял переход к новой эпохе, и многие исследователи считают его родоначальником современной британской дипломатии. Он был сторонником борьбы за особые интересы Великобритании, отличные от целей континентальных держав, являлся противником вмешательства в европейскую политику, если того не требовали экономические, военные или политические интересы Лондона. Каннинг продолжил линию отца и сына Питтов. Он был предшественником сторонников «блестящей изоляции» — британских премьеров последней трети XIX века.